2020-10-15 12:15  |  건강

[세포치료제②] 암 정복에 나선 CAR-T 치료제

[청춘일보 이요한 기자] CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T cells therapy)는 특정 암세포 항원을더 잘 인지할 수 있도록 T세포 수용체(TCR)가 아닌 인위적인 면역수용체인 CAR를 발현시킨 T 세포 치료제이다.

즉, 일반 T 세포와 다르게 항원제시세포나 MHC클래스I을 통하지 않고도 종양 항원을 바로 인식하고, 면역관문의 보조신호가 작동하기 전에 자체 보조자극 신호를 통해 활성화될 수 있다. 또, 암 사멸 작용이 신속히 일어나고, 종양 정보와 살상 능력을 보유한채 체내에 오랫동안 생존하는 특성(일명 살아있는 치료제)이 있다.
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T세포 치료제 vs. CAR-T 치료제 비교, 자료: Kershaw.et al(2013)
이러한 특성은 T세포가 운반하는 CAR 유전자 부위가 실질적인 치료역할을 하기 때문에 세포 치료제이기도 하고 유전자 치료제로도 볼 수 있다.

현재까지 세 개의 CAR-T 치료제가 FDA 허가를 받았다.

2017년 8월 길리어드가 119억 달러에 카이트파마(Kite Pharma)를 인수하면서 파이프라인 인수를 통하여 FDA로부터 2017년 예스카다와 2020년 테카투스 승인을 받게 되었다. 그리고 2018년 주노테라피틱스(Juno Therapeutics)는 90억 달러에 셀젠(Celgene)에 매각되면서 2017년 허가받은 CAR-T 치료제인 킴리아가 셀젠으로 넘어갔다.

그리고 2019년 1월 BMS가 셀젠을 약 740억 달러에 인수하면서 관련 CAR-T 파이프라인까지도 BMS가 보유하게 되었다.

지난 7월 24일 길리어드 사이언스는 FDA로 부터 예쓰카다에 이어 테카투스(Tecartus)까지 두번째 CAR-T 치료제를 허가 받았다.
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CAR-T 치료제 허가 현황
테카투스는 재발 불응성 외투세포 림프종(MCL) 치료제로 단 1회만 투여하는 세포 기반 유전자 치료제로 최초 유일 CAR-T 치료제로 신속 승인 받았다.

외투세포 림프종은 드물게 발생하는 B세포 비호지킨림프종의 유형으로 중년층과 고령층에서 나타난다. 외투세포 림프종은 백혈구의 일종인 B세포들이 암세포들로 변화해 림프절 내에서 종양이 형성되기 시작하고 체내의 다른 부위로 빠르게 전이되는 특징이 있다.

임상(ZUMA-2) 연구는 60명의 환자 대상으로 객관적 반응율 87%, 완전관해 (CR) 62%에 도달한 결과를 얻었다.

안전성 평가에서는 환자 중 18%가 3등급 이상의 사이토카인 방출증후군, 37%가 3등급 이상의 신경학적 독성을 경험했다. 가장 흔하게 보고된 부작용은 심각한 감염, 백혈구 수 감소, 면역 체계 약화 등이었다. 이에 제품 정보에는 CRS와 신경학적 독성 위험에 대한 경고문이 박스에 표기된다.

테카투스는 기존 CAR-T 치료제의 생산과정을 보다 개선하였다. 생산 과정 에서 필요 없는 CAR-T 세포가 미리 활성화 되는 것을 방지하기 위해 CD19 가 발현된 종양세포는 사전에 제거하고 배양 기술도 보다 견고해졌다. 이에 테카르투스 생산 소요 시간은 15일로 예스카타보다 2일, 킴리아보다는 7일짧아졌다.

현재 FDA의 심사를 받고 있는 CAR-T 치료제는 BMS의 리소셀(성분 리소캅 타젠 미라루셀)과 BMS와 블루버드바이오가 공동개발중인 이데-셀이 있다.

리소셀은 거대 B세포 림프종(LBCL) 치료제로, 이데셀은 다발성 골수종 치료 제로 개발 중이다. 리소셀은 지난 5월 FDA 심사기간이 11월 16일까지로 3개월 연장되었고, 이데-셀은 현재 CMC 데이터의 보완 요청을 받아 7월 29일 BLA를 다시 제출하였다.

현재 상용한 CAR-T 치료제는 모두 B세포에 발현되는 CD19라는 단백질을 표적으로 하는데, 크게 3가지의 부작용이 공통적으로 관찰된다.

첫째는 일시적인 B세포무형성증(B-cell aplasias)이다. 이는 CD19가 정상 B 세포에도 존재하기 때문에 이를 표적으로 삼는 CAR-T 치료제가 정상 B세포 까지 죽여서 나타나는 현상이다. 일시적인 B세포의 부재로 긴급한 인명 문제는 발생하지 않아 정기적인 B세포 주입치료로 해결할 수 있다.

둘째는 사이토카인 폭풍(cytokine storm)이라고도 하는 사이토카인 방출증후군(cytokine release syndrome, CRS)이다.

급격한 T세포 활성화에 따라 과잉 분비된 사이토카인으로 전신에서 강렬한 면역반응을 일으키면서 비정상 세포뿐 아니라 정상 세포까지 공격하게 된다.
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임상 2상 이상의 고형암 타겟 CAR-T 치료제 개발 현황,자료: Global Data
그 결과 발열, 저혈압, 빈맥 등을 일으키며 심한 경우 부정맥, 심장 마비, 신기능 부전 등으로 진행될 수있다. 이 경우 항 IL-6 항체(악템라, Toclizumab)와 스테로이드 투여를 통해 상당부분 부작용을 감소시킬 수 있다. 하지만 아직도 신경독성이 발생원인과 대처 방법은 개발되고 있지 않다.

셋째는 뇌부종을 일으키는 신경 독성(neurological toxicities)이다. 이미 2016년 주노테라피틱스의 JCAR015 임상 2상 연구에서 7월(3명)과 11월 (2명)에 급성 림프구성 백혈병 환자 5명이 뇌부종으로 사망함에 따라 개발이 최종 중단되기도 했다.

아직 발병원인이 밝혀지지 않고 있어 업계에서는 근원적인 해결을 하고자 특정 약물로 CAR-T 세포의 자살을 유도하는 자살스 위치(kill switch)를 추가하거나 특정한 조건에서 CAR-T 치료제가 가능할 수있도록 활성을 조절할 수 있는 기술을 개발하고 있다.

이러한 문제들을 해결하고자 CD-19이외의 다른 항원을 타겟을 하는 혈액암 치료제들도 개발되고 있다.

비록 초기단계이지만 급성골수성백혈병(Acute Myelogenous Leukemia) 환자를 대상으로 CD33 CAR-T, CD123 CAR-T 치료제와 CD19 CAR-T 치료제가 실패한 환자를 위한 CD20 CAR-T, CD22 CAR-T 치료제 등의 연구개발이 활발하다.

이요한 기자 lyh4@springdaily.co.kr

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